中文摘要：
转录因子Foxg1在神经发育过程中发挥重要作用,其突变导致FOXG1综合征,患者表现为严重的社交和认知障碍等。以前对Foxg1的功能研究主要集中在发育阶段。由于Foxg1也强烈表达于生后至成年的神经元中,提示Foxg1在有丝分裂后及成熟神经元中也可能发挥重要作用。线粒体是真核细胞的主要供能器官,调控众多细胞生命活动。线粒体在不同类型细胞以及细胞不同的生理状态下呈现出不同的形态特征,而这种形态变化对于细胞活动具有重要的意义,但是调控线粒体分裂/融合的机制还有待进一步研究。本课题通过在有丝分裂后及成熟神经元中特异性敲除Foxg1,发现其可能参与了线粒体的动态平衡及神经可塑性的调控。我们发现,在缺失Foxg1的神经元中,出现线粒体体积增大并聚集、线粒体膜势能下降等异常现象;在细胞系中敲减Foxg1同样导致异常形态线粒体的出现;表明Foxg1的缺失影响了线粒体的动态平衡。我们进一步研究发现,Foxg1通过直接激活线粒体融合相关分子Opa1的转录来调控线粒体的动态平衡。过表达Opa1可以部分恢复由于Foxg1缺失引起的线粒体形态异常。此外,我们还发现FOXG1的一种剪切体也分布在线粒体之中,并可能直接调控线粒体的动态平衡。与此同时,有丝分裂后神经元中敲除Foxg1导致神经元轴树突发育受损;而成熟神经元中Foxg1的缺失引起神经元树突复杂性降低,树突棘密度下降,突触结构异常,突触传递减弱等损伤,并导致小鼠的学习和记忆相关行为的异常。综上,Foxg1在有丝分裂后及成熟神经元中调控线粒体动态平衡,并可能通过这一功能影响神经可塑性。本研究为理解FOXG1综合征的致病机制提供了新的视角。
